La tirosina quinasa
¿Qué es una tirosina quinasa?
La tirosina quinasa es un grupo específico de enzimas que se asignan funcionalmente a las proteínas quinasas desde un punto de vista bioquímico. Las proteínas quinasas transfieren reversiblemente (posibilidad de reacción inversa) grupos fosfato al grupo OH (grupo hidroxilo) del aminoácido tirosina. El grupo fosfato se transfiere al grupo hidroxilo de la tirosina de otra proteína.
A través de esta fosforilación reversible descrita, las tirosina quinasas pueden influir de manera decisiva en la actividad de las proteínas y, por tanto, desempeñar un papel importante en las vías de transducción de señales. Especialmente terapéuticamente, por ejemplo en oncología, la función de las tirosina quinasas se usa como diana para fármacos.
La tarea y la función
Las tirosina quinasas primero deben subdividirse en tirosina quinasas unidas a la membrana y no unidas a la membrana para comprender cómo funcionan.
Las tirosina quinasas unidas a la membrana pueden tener su propia actividad de proteína quinasa, y la función quinasa se activa como parte del complejo receptor en la membrana celular.De lo contrario, las tirosina quinasas unidas a la membrana pueden unirse funcionalmente al complejo receptor, pero no pueden localizarse directamente en él. La tirosina quinasa y el receptor crean un enlace a través del cual se transmite una determinada señal a la quinasa a través del receptor.
En el caso de una tirosina quinasa no unida a la membrana, ésta se encuentra en el citoplasma o en el núcleo de una célula. Se pueden nombrar diferentes ejemplos de tirosina quinasas dependiendo del diseño estructural con una función asociada. Ejemplos de tirosina quinasas unidas a membrana son el receptor de insulina, el receptor de EGF, el receptor de NGF o el receptor de PDGF. Esto muestra que las cascadas de señales con la ayuda de tirosina quinasas son procesos vitales en el cuerpo humano.
La liberación de insulina del páncreas en relación con las comidas se regula a través del receptor de insulina. El receptor de EGF tiene sitios de unión específicos para varios ligandos, entre los que cabe mencionar el EGF o el TNF-alfa. Como ligando proteico, el EGF (factor de crecimiento epidérmico) asume un papel destacado como factor de crecimiento (proliferación y diferenciación celular). El TNF-alfa, por otro lado, es uno de los marcadores inflamatorios más poderosos del cuerpo humano y juega un papel importante en el diagnóstico de la inflamación.
El PDGF, a su vez, es un factor de crecimiento liberado por los trombocitos (plaquetas sanguíneas), que induce el cierre de la herida y, según la investigación actual, también contribuye al desarrollo de hipertensión pulmonar.
Ejemplos de tirosina quinasas no unidas a membrana son las quinasas ABL1 y Janus.
En principio, una cascada de señales con cierta información siempre procede de la misma manera estereotipada en el caso de una tirosina quinasa. En primer lugar, un ligando adecuado debe unirse a un receptor, que normalmente se encuentra en la superficie de las células. Este vínculo generalmente se establece mediante una estructura proteica congruente de ligando y receptor (principio de bloqueo y clave) o mediante la unión a ciertos grupos químicos del receptor (fosfato, grupos sulfato, etc.). El enlace cambia la estructura proteica del receptor. En el caso de las tirosina quinasas en particular, el receptor forma homodímeros (dos subunidades de proteínas idénticas) o heterodímeros (dos subunidades de proteínas diferentes). Esta denominada dimerización puede conducir a una activación de tirosina quinasas que, como ya se mencionó anteriormente, se ubican directamente en el receptor o en el lado citoplasmático (dirigido hacia el interior de la célula) del receptor.
La activación une los grupos hidroxilo de los residuos de tirosina del receptor con los grupos fosfato (fosforilación). Esta fosforilación crea sitios de reconocimiento para proteínas localizadas intracelularmente que posteriormente pueden unirse a ellas. Lo hacen a través de secuencias específicas (dominios SH2). Después de unirse a los grupos fosfato, se desencadenan cascadas de señales muy complejas en el núcleo celular, lo que a su vez conduce a la fosforilación.
Cabe señalar que la actividad de las proteínas puede verse influida en ambas direcciones a través de la fosforilación por tirosina quinasas. Por un lado, estos se pueden activar, pero por otro lado también se pueden desactivar. Se puede ver que un desequilibrio de la actividad de la tirosina quinasa puede conducir a una sobreestimulación de los procesos asociados al factor de crecimiento, lo que finalmente permite que las células del cuerpo se multipliquen y desdiferencian (pérdida de material genético celular). Estos son los procesos clásicos del desarrollo de tumores.
Los mecanismos reguladores defectuosos de las tirosina quinasas también juegan un papel decisivo en el desarrollo de diabetes mellitus (receptor de insulina), arteriosclerosis, hipertensión pulmonar, ciertas formas de leucemia (especialmente LMC) o cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Descubra todo sobre el tema aquí: Enfermedades tumorales.
¿Qué es el receptor de tirosina quinasa?
El receptor de tirosina quinasa es un receptor de membrana, es decir, un receptor anclado en la membrana celular, que estructuralmente es un receptor con un complejo transmembrana. Esto significa que el receptor atraviesa toda la membrana celular y también tiene un lado extra e intracelular.
El ligando específico se une al receptor en el lado extracelular, la subunidad alfa, mientras que el centro catalítico del receptor se encuentra en el lado intracelular, la subunidad beta. El centro catalítico representa el área activa de la enzima, donde tienen lugar reacciones específicas.
Como ya se mencionó anteriormente, la estructura del receptor generalmente se compone de dos subunidades de proteínas (dímeros).
En el caso del receptor de insulina, por ejemplo, las dos subunidades alfa se unen al ligando de insulina. Después de la unión del ligando, los grupos fosfato (la denominada fosforilación) se unen a residuos de tirosina específicos (grupos hidroxilo). Esto generó la actividad tirosina quinasa del receptor. A continuación, otras proteínas de sustrato (por ejemplo, enzimas o citocinas) dentro de la célula pueden activarse o desactivarse mediante una fosforilación renovada, lo que influye en la proliferación y diferenciación celular.
¿Qué es un inhibidor de la tirosina quinasa?
Los llamados inhibidores de la tirosina quinasa (también: inhibidores de la tirosina quinasa) son medicamentos relativamente nuevos que pueden usarse para tratar específicamente la actividad defectuosa de la tirosina quinasa. Se clasifican como agentes quimioterapéuticos y tienen su origen a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000. Se pueden clasificar en diferentes generaciones y se utilizan en el tratamiento de enfermedades malignas.
Funcionalmente, los procesos específicos se pueden prevenir mediante actividades de tirosina quinasa desequilibradas. En principio, aquí son posibles cuatro mecanismos de acción diferentes. Además de competir con ATP, también es posible la unión a la unidad de fosforilación del receptor, al sustrato o alostéricamente fuera del centro activo. El efecto de los inhibidores de tirosina quinasas se desencadena por la unión al receptor de EGF y la posterior inhibición de la actividad enzimática de las tirosina quinasas.
En términos de historia clínica, el descubrimiento del ingrediente activo imatinib como inhibidor de la tirosina quinasa alcanzó una posición destacada. Se utiliza específicamente en la leucemia mieloide crónica (LMC), donde suprime la actividad tirosina quinasa que se crea patológicamente por una fusión cromosómica (cromosoma Filadelfia por fusión de los cromosomas 9 y 22).
En los últimos años se han desarrollado varios otros inhibidores de la tirosina quinasa. La segunda generación que existe actualmente contiene alrededor de diez inhibidores de tirosina quinasa.
Lea más sobre el tema aquí:
- Quimioterapia dirigida con inhibidores de la tirosina quinasa
- Leucemia mieloide crónica.
¿Para qué indicaciones se utilizan?
Los inhibidores de la tirosina quinasa se utilizan para diversas enfermedades malignas. El imatinib se utiliza en particular en la leucemia mieloide crónica. Otros posibles usos son el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), el cáncer de mama y el cáncer de colon.
Debido al mecanismo de ataque muy selectivo de los inhibidores de la tirosina quinasa, generalmente se toleran mejor que los agentes quimioterapéuticos convencionales. No obstante, también se esperan efectos secundarios aquí en detalle.
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